Η ανέγερση του Καθολικού Ναού της Αθήνας, στη συμβολή των οδών Πανεπιστημίου και Ομήρου, πέρασε από πολλές περιπέτειες. Ενώ η αγορά του οικοπέδου έγινε το 1847 και ο διακεκριμένος Γερμανός αρχιτέκτονας Κλένζε εκπόνησε μελέτη για μια μεγαλόπρεπη τρίκλιτη βασιλική, της οποίας μάλιστα η κατασκευή ξεκίνησε το 1853, οι εργασίες διακόπηκαν ξαφνικά, λόγω έλλειψης χρημάτων.

Το 1858 ανατέθηκε στον Λύσανδρο Καυταντζόγλου να συνεχίσει την κατασκευή και εκείνος πρότεινε μια μικρότερη παραλλαγή πάνω στο αρχικό σχέδιο, ένα κτίριο χωρίς κωδωνοστάσιο και πιο λιτή διακόσμηση, κάτι που ταίριαζε περισσότερο στο υφιστάμενο αρχιτεκτονικό ύφος του Αθηναϊκού νεοκλασικισμού.

Ο ναός ολοκληρώθηκε σύντομα, αλλά λειτούργησε για πρώτη φορά το 1865, τρία χρόνια μετά την έξωση του Όθωνα. Την δεκαπενταετία μετά το 1875 κατασκευάστηκε το Ιερό Βήμα, τα προπύλαια, το προστώο, το διπλανό αρχιεπισκοπικό μέγαρο και άλλα δευτερεύοντα στοιχεία του ναού.

Ενδιαφέρουσα λεπτομέρεια εσωτερικής διακόσμησης: ο διάκοσμος των πολύχρωμων βιτρό κατασκευάστηκε στο Μόναχο στα τέλη του 19ου αιώνα.